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Interactions Explorer é tecnicamente definido um banco de dados relacional”. Foi construído em colaboração com a Universidade de Modena e Reggio Emilia (Italia).

Mais simplesmente, podemos dizer que é uma espécie de revista, de dimensão enciclopédica, que é continuamente atualizado com informações úteis para monitorar as interações farmacológicas; permite que o “leitor“, selecione com grande imediatez informações de interesse e avalie as visualmente.

Tudo que é requerido é primeiramente selecionar os nomes dos princípios activos diretamente ou através os nomes comerciais dos fármacos, ou, na versão para farmácias, através os códigos numéricos das etiquetas.

Feito isso, você pode acessar várias opções para analisar em diferentes níveis, desde o mais simples aos mais sofisticados.  Tudo isso em apenas alguns minutos. As páginas da “guia” irá permitir-lhe explorar em profundidade.

Nosso objetivo foi criar um instrumento que iria superar o software ou bancos de dados comumente usados que só suportam as interações entre pares de princípios ativos, com uma banalização clara do problema. Como descrito abaixo, mais do que dois princípios ativos podem criar complexos efeitos metabólicos,e considerar interacções só como resultado de pares pode levar a erros graves, com impacto dramático e significativo sobre a saúde do paciente.

 

Para esclarecer o conteúdo técnico desta “enciclopédia” nós convidamos você a considerar o raciocínio da construção do Interactions Explorer.

Nós nos perguntamos: que faríamos se tivéssemos 10 horas para dedicar a cada cliente, e querríamos garantir o mais seguro tratamento possível?

Basicamente, nós iria procurar informações sobre os medicamentos usados para fazer depois um resumo.

Temos buscado em quatro maneiras:

1) Os folhetos dos fármacos
2) Estudos de literatura científica, que consideram os efeitos de múltiplos fármacos administrados juntamente
3) Estudos de literatura científica, que ilustram as vias metabólicas dos fármacos
4) Os “case reports” sobre as interações

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1)     Os folhetos dos fármacos são, sem dúvida, a primeira fonte. Têm certas limitações sobre interações:

  A informação está espalhada, mesmo quando, aparentemente, há uma seção dedicada.

  As informações aparecem depois de estudos: a atualização do  folhetos dos fármacos pode seguir os resultados da investigação de muitos meses ou mesmo anos.

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2)   Os estudos da literatura científica sobre as associações, muitas vezes incluem interação entre pares de fármacos. Vamos ver como estes estudos são construídos.
Geralmente, há um recrutamento de uma dezena de voluntários saudáveis: depois de um período de wash-out (outras fármacos ou substâncias podem “confundir” o quadro metabólico)  será administrado o fármaco 1. Quando o fármaco 1 alcança um nível estável no sangue, depois de alguns dias, é adicionado o fármaco 2. Portanto serão verificados os parâmetros farmacocinéticos para ver o que mudou no sangue.
Para ilustrar da melhor maneira, nos referimos a um estudo realizado por Wong et al. (2001) sobre a quetiapina (um antipsicótico, droga 1) e fenitoína (um medicamento anticonvulsivante 2).

 

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Figure 1: Study scheme

 

Entre os parâmetros farmacocinéticos para ser controlados (por exemplo, no dia 9 e dia 20), a AUC (área sob a curva de concentração) é particularmente importante porque é considerada o “gold standard” para detectar a presença de um fármaco no corpo.

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Figure 2: Pharmacokinetic parameters 

 

A AUC pode ser facilmente calculada: se tomarmos amostras de sangue após a administração do fármaco teremos uma distribuição da concentrações semelhante àquela reportada na Figura 3.

 

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Figure 3: Concentration/time curve

 

Você poderá então facilmente calcular a área delimitada pela curva: esta é a AUC

 

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Figure 4: Area under the curve geometric calculation

 

 

A comparação entre as áreas do dois fármacos em estudo (AUC ratio) nos dará um resultado importante: a magnitude da mudança na concentraçoes

 

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Figure 5: Quetiapine blood levels variation after adding phenytoin

 

 

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Figure 6: AUC ratio calculation

 

No exemplo uma AUC ratio de 0,2 significa que la concentration da quetiapina no sangue foi reduzida a um quinto do que tería sido se administrada sem a fenitoína. Fenitoína reduz a presença da quetiapina porque acelera o seu metabolismo. O inverso é, naturalmente, possível também: o fármaco 2, além de outro fármaco (1), pode bloquear o seu metabolismo e aumentar seus níveis sanguíneos.

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3)  Esto nos conduce a la tercera fuente de información: los estudios de la literatura científica que ilustran las las vías metabólicas de los medicamentos, hierbas, medicamentos no tradicionales, drogas de abuso, alimentos, etc . Podemos decir que un fármaco (o más generalmente un principio activo) típicamente experimenta una transformación en el cuerpo (mediante enzimas) también regulada a través de los pasajes por las membranas celulares (proteínas de transporte).

La transformación está dirigida, en general, a inactivar el medicamento y a transformarlo desde lipófilo (capaz de cruzar la membrana celular) a hidrófilo (capaz de ser excretada).

Lo que hemos descrito se refiere a una sola de las propiedades metabólicas de un medicamento, que es la de ser un sustrato: en este caso el fármaco es sólo el objeto de la actividad de enzimas y proteínas de transporte.

Pero los fármacos también pueden tener un papel activo a través de la inhibición y la inducción de la actividad de enzimas y proteínas de transporte.

Un fármaco efectivamente puede reducir o acelerar su propio metabolismo enzimático o el de un segundo fármaco a través de una inhibición de las enzimas compartidos (con modificaciones que pueden ser más o menos reversible) o estimulando la célula para la producción de nuevas enzimas o proteínas (inducción enzimática). Una inhibición también es posible a través de la competición para las mismas enzimas o proteínas de transporte. Vea un corto (2:58 ‘) vídeo en  https://www.youtube.com/watch?v=7R0_TGHczRU (en Inglés).

Es útil recordar que los efectos de estos cambios pueden ser contextuales (es decir, un ingrediente activo puede estar sustrato, inhibidor y un inductor de la misma enzima / proteína); adicionales (más ingredientes activos pueden añadir su inhibición o inducción sobre una enzima / proteína) y diferenciada en el tiempo (la inhibición es una cuestión de pocas horas, la inducción requiere algunos días, ya que implica la transcripción proteíca).

Sobre el efecto adicional mencionamos el estudio de Englund et al. (2004): todos saben que la digoxina es un fármaco con un rango terapéutico estrecho (entre 0,8 y 2,2 ng / ml en los niveles sanguíneos). Exceder el límite conduce a síntomas muy graves de toxicidad. La digoxina tiene en la P-glicoproteína la principal vía de eliminación del cuerpo. Por lo tanto, es peligroso asociar digoxina con fuertes inhibidores de la P-glicoproteína que reducirían la eliminación de la sangre. Por esta razón, vamos a encontrar una advertencia específica en los folletos informativos de los inhibidores potentes de la P-glicoproteína (por ejemplo, ciclosporina). Pero, como se muestra en la Figura 7, el mismo efecto de inhibición se puede lograr mediante la administración de diversos leves inhibidores de la P-glicoproteína, dando como resultado la toxicidad de la digoxina, sin ninguna advertencia en los folletos de los medicamentos.

 

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Figure 7: Digoxin blood levels variations adding mild P-Glycoprotein inhibitors

 

Acerca de la temporización de las interacciones, además del diferente comportamiento de inhibición y de inducción, hay que señalar que a veces los medicamentos duran mucho tiempo en la sangre después que el paciente ha dejado de tomarlos.
La potencia de un ingrediente activo en competir, inhibir o inducir es mensurable y definible con constantes o coeficientes de multiplicación.

La afinidad de un sustrato para su enzima metabólica se mide mediante la Km (Micaelis Menden constante o S50): la Km te da la idea de el turnover de las moléculas procesados: obviamente, el procesamiento en totalidad depende de la cantidad total de enzima (por ejemplo, la CYP3A4 es mucho más representada que otras en el hígado y en todo el cuerpo: por lo tanto, si el valor de Km es lo mismo para otra enzima, la participación prevalente de CYP3A4 contará con un efecto más importante; puede suceder que una enzima para la que el sustrato tiene una baja Km – alta afinidad – puede ser tan escasa en el cuerpo, para procesar todos modos una pequeña cantidad de sustrato. Cuando se co-administraran dos fármacos, el fármaco con mayor afinidad (baja Km) competitivamente inhibirà la unión enzima – fármaco con menor afinidad (alta Km).

Las constantes que miden la inhibición enzimática, expresadas en micromoles, están llamadas IC50 (concentración que inhibe el 50% de la actividad enzimática) y Ki (como IC50 pero también tiene en cuenta la afinidad por la enzima); valores de menos de 1 micromol son típicamente indicadores de una fuerte inhibición.

La capacidad de inducción se cuantifica como un factor de multiplicación de la actividad enzimática, de la cantidad de proteínas enzimáticas o de moléculas de RNA. (Emax).

 

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4)     Cuarta y última fuente de información son los “case reports“, es decir, descripciones de casos clínicos. Los casos clínicos no tienen un gran valor científico, pero pueden sugerir algunas reflexiones sobre lo que se observa.

 

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Los números de Interactions Explorer (enero 2015):

más de 1.800 folletos informativos de medicamentos
más de 9.100 principios activos
más de 6.200 valores de AUC ratio
más de 6.800 constantes de inducción o inhibición

La bibliografía incluye más de 3.850 ensayos clínicos.

Interactions Explorer datos se refieren únicamente a los estudios de la biología humana.

 

 

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LÍMITES

 

Acercarse al problema de las interacciones es necesario cuando queremos hacer frente a una evaluación clínica a partir de bases sólidas. Sin embargo, la extrema complejidad, especialmente de las interacciones farmacocinéticas, nunca permitirá que una receta sin riesgos. Un porcentaje de riesgo es inevitable. Nuestro esfuerzo es ofrecer la mayor información posible, y por lo tanto debe entenderse a la luz de la reducción de ese riesgo.

La información contenida en la base de datos no es y no puede ser exhaustiva de la literatura, porque hay demasiadas variables. Estos van desde las diferencias de palabras clave en diferentes bases de datos a diferentes criterios de exclusión de los estudios clínicos, etc ..

Con frecuencia también los folletos informativos de los medicamentos son fuentes erróneas. No se reportan todas las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. Una vez dicho esto, el uso de Interactions Explorer no reemplaza la lectura completa de los folletos informativos. Por último, la literatura científica y los folletos informativos están escritos de una manera no estandarizada.

 

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Colaboraciones activas:

 

Universidad de Módena y Reggio Emilia  (IT)

Regiòn Emilia Romagna (IT)

Servicios de Salud de Módena (IT)