ANALISI MULTIPLA

In assenza di informazioni (dai foglietti illustrativi o dagli studi sulle AUC), o se i principi attivi sono più di due, è interessante fare un’ipotesi circa le interazioni metaboliche e avere uno “sguardo d’insieme” sulla situazione attesa.

Ciò è possibile da un lato nel vedere gli effetti iatrogeni combinati, dall’altro nel vedere le relazioni metaboliche, a partire dalle costanti enzimatiche e considerando l’impatto di ciascun principio attivo come substrato, inibitore o induttore di vari enzimi.

Consideriamo il grafico nella parte superiore del box (effetti indesiderati/tossicità).

Le caselle verdi e rosse all’incrocio di sindromi e principi attivi danno un’idea immediata di quali principi attivi possono essere implicati in un problema iatrogeno verificato o ipotizzabile. Abbiamo scelto di assumere effetti indesiderati e tossicità in un’ottica ampia, a prescindere dalla loro rarità o intensità, perchè questo grafico costituisce il punto di partenza per eventuali indagini più approfondite sul caso.

Il secondo grafico illustra le vie metaboliche. Ogni riga corrisponde ad un enzima, ogni colonna ad un principio attivo. Il grafico è costruito a partire dagli enzimi/trasportatori implicati nelle interazioni farmacocinetiche della specifica combinazione selezionata. L’aggiunta di principi attivi che interessano altri enzimi farà estendere il grafico lateralmente e verticalmente.

Quando si selezionano i principi attivi, nel grafico compaiono caselle colorate.

Differenti colori hanno differenti significati:

 

Spostando il puntatore sulla casella, un tool-tip mostra i valori medi delle costanti (vedi sotto), se disponibili.

Dunque il grafico faciliterà uno sguardo di insieme sulle reciproche interferenze.

 

Il grafico a barre nella parte inferiore del box suggerisce inoltre una possibile interpretazione della risultanza di effetti inibitori e induttivi.

 

La lente permette di vedere i possibili effetti collaterali più frequenti nell’ipotesi di aumento o diminuzione delle concentrazioni ematiche.

 

Alcuni ulteriori elementi generali di interpretazione del grafico:

1) Se un principio attivo è substrato di molti enzimi è ipotizzabile una sua scarsa sensibilità all’inibizione di qualcuno di essi, avendo alternative per la sua degradazione.

2) Uno o più substrati su un enzima possono avere un effetto inibitorio verso un altro substrato, per il meccanismo di competizione enzimatica.

3) Inibizioni o induzioni di diversi principi attivi sullo stesso enzima hanno un effetto di potenziamento o attenuazione dell’attività complessiva.

4) La presenza contemporanea di inibizione e induzione su un enzima da parte di un principio attivo (casella rossa e verde sul grafico) indica molto spesso che dopo l’inibizione iniziale (l’inibizione compare presto dopo le prime somministrazioni) col tempo subentra una attenuazione dell’inibizione o l’inversione verso l’induzione (l’induzione infatti è un fenomeno che richiede tempo, dipendendo dalla trascrizione proteica).

5) Ci possono essere eccezioni, di solito riportate nelle note.

 

 

L’ipotesi farmacocinetica è basata sulle costanti farmacocinetiche dei principi attivi.

Esistono variabili relative alla inibizione, all’induzione e al “ruolo di substrato”.

Le variabili relative all’inibizione ci dicono quanto un p.a. è in grado di bloccare l’attività di un enzima. Sono essenzialmente la Ki e la IC50: più il loro valore è basso, più potente è l’inibizione. Nel programma tali valori sono sempre espressi in microMoli, salvo che per i “non farmaci” miscugli di diversi principi attivi (p.e. erbe officinali).

 

Le due costanti sono in relazione tra loro:

In buona sostanza mentre IC50 è sperimentalmente più semplice da determinare (basta guardare l’effetto dell’inibitore sulla curva di reazione), la Ki indaga (con radioisotopi) cosa accade a livello del sito di legame inibitore/enzima.

Le variabili relative all’induzione indicano l’entità dell’aumento di enzima provocato dal substrato.
Sono limitate a:


§ Talvolta i valori di Ind sono estrapolati dai grafici

* La costante media è un indicatore adottato in questo database.

 

La mancata standardizzazione degli studi rende le variabili relative all’induzione molto grossolane: il consiglio è di approfondire analizzando direttamente le fonti.

Le variabili relative al “ruolo” di substrato sono importanti nel farci capire come uno stesso p.a. viene metabolizzato dai vari enzimi (per esempio se un p.a. viene metabolizzato da più citocromi, ma in particolare dal CYP3A4, e questo è inibito da un altro p.a., le conseguenze sulla concentrazione del primo saranno maggiori).

Esse sono:

§ Ovviamente l’intero processo della reazione enzima-substrato dipende da un insieme più ampio di fattori
* La costante media è un indicatore adottato in questo database.