Informazioni

 

Interactions Explorer è tecnicamente un “database relazionale“. E’ stato costruito in collaborazione con l’Università di Modena e Reggio Emilia.

In modo più semplice possiamo dire che è una specie di rivista, a dimensione enciclopedica, che viene continuamente aggiornata con informazioni utili al monitoraggio delle interazioni farmacologiche e che si propone al “lettore” con una enorme immediatezza nel selezionare le informazioni di interesse e valutarle visivamente.

Tutto ciò che viene richiesto inizialmente è di introdurre i nomi dei principi attivi, o direttamente, o attraverso i nomi commerciali dei farmaci, o (i farmacisti) attraverso i codici A.I.C.

Fatto ciò si aprono possibilità di analisi su diversi livelli, dai più semplici ai più sofisticati. Il tutto nel giro di pochi minuti.

 

Per chiarire i contenuti tecnici di questa “enciclopedia”  vi invitiamo a considerare il ragionamento da noi seguito per costruire Interactions Explorer.

Ci siamo chiesti: se avessimo 10 ore di tempo da dedicare ad ogni singolo cliente, volendo garantirgli una terapia il più sicura possibile, cosa faremmo?

Sostanzialmente cercheremmo informazioni per fare poi una sintesi.

Noi le abbiamo cercate secondo 4 modalità:

1)      I foglietti illustrativi dei farmaci in prescrizione

2)      Eventuali studi della letteratura scientifica che prendano in considerazione gli effetti di più farmaci in prescrizione somministrati insieme

3)      Eventuali studi della letteratura scientifica che illustrino le vie metaboliche dei farmaci in prescrizione

4)      Eventuali descrizioni di casi clinici (case reports) di interazioni dei  farmaci in prescrizione

 

 

1)     I foglietti illustrativi sono senz’altro la prima fonte. Sulle  interazioni hanno qualche difetto:

  • Le informazioni sono sparse, anche quando ci sia una sezione dedicata non è detto che raccolga tutto quello che sul foglietto è scritto al riguardo.
  • Le informazioni hanno un periodo di latenza rispetto agli studi: l’aggiornamento del foglietto illustrativo può seguire di molti mesi o addirittura anni quanto riscontrato dalla ricerca.

Confrontando poi il prontuario USA e quello italiano ci si rende conto che quello americano contiene in genere molte più informazioni e l’aggiornamento è molto più frequente. Per questo motivo abbiamo deciso di importare nel nostro strumento le informazioni dai foglietti illustrativi statunitensi. Questo comporta che questa sezione sia in lingua inglese, ma la tecnicità del testo e la possibilità di una traduzione on line (p.e. utilizzando come browser Chrome) ci sembra minimizzino l’ostacolo linguistico.

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2)      Gli studi della letteratura scientifica sulle associazioni riguardano in genere le interazioni di coppie di farmaci. In media ogni farmaco è stato studiato con altri sei (ben piccola cosa rispetto al mare delle possibilità!). Vediamo come vengono fatti questi studi.

Si reclutano in genere una dozzina di volontari sani e dopo un periodo di astensione da assunzione di sostanze o farmaci che possano “inquinare” il quadro metabolico (wash-out) si somministra il farmaco 1. Quando il farmaco 1 dopo qualche giorno ha raggiunto un livello ematico stabile, si aggiunge il farmaco 2. Si vanno quindi a verificare i parametri farmacocinetici per vedere cosa è cambiato nel sangue.

Per illustrare meglio facciamo riferimento ad uno studio di Wong et al. (2001) sull’associazione dell’antipsicotico quetiapina (farmaco 1) e dell’antiepilettico fenitoina (farmaco 2).

 

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Figura 1: Schema dello studio

 

Tra i parametri farmacocinetici che si vanno a verificare (ad esempio al giorno 9 e al giorno 20), particolarmente importante è quello dell’AUC (Area Under the Concentration curve), considerato il “gold standard” della presenza di un farmaco nell’organismo.

 

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Figura 2: Parametri farmacocinetici indagati

 

L’AUC può essere calcolata facilmente: se facciamo prelievi a distanza di tempo dalla somministrazione avremo una distribuzione delle concentrazioni ematica simile alla figura 3.

 

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Figura 3: Curva concentrazione/tempo

 

E’ quindi possibile in modo semplice calcolare l’area sottostante alla curva: questa è l’AUC

 

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Figura 4: Calcolo geometrico dell’area sotto la curva

 

 

Il confronto tra le aree dei due farmaci in studio (AUC ratio) ci darà un dato importante: l’entità della variazione della concentrazione ematica.

 

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Figura 5: Variazione della concentrazione ematica della quetiapina con l’aggiunta di fenitoina

 

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Figura 6: Calcolo del rapporto tra le due curva di concentrazione (AUC ratio)

Nell’esempio illustrato una AUC ratio di 0,2 vuol dire che la concentrazione ematica della quetiapina si è ridotta a un quinto di quanto sarebbe stata se fosse stata somministrata senza la fenitoina. La fenitoina ha ridotto la presenza della quetiapina perché ne accelera il metabolismo. Esiste ovviamente anche il caso contrario, cioè di un Farmaco 1 che aggiunto ad un Farmaco 2 ne blocca il metabolismo e ne fa aumentare la concentrazione ematica.

3)      Questo ci introduce alla terza fonte di informazioni, cioè gli studi della letteratura scientifica che illustrano le vie metaboliche dei farmaci.

Possiamo dire che un farmaco (o più in generale un principio attivo) in genere va incontro nell’organismo ad una trasformazione (ad opera di enzimi) regolata anche attraverso i vari passaggi delle membrane cellulari (ad opera di proteine di trasporto).

La trasformazione serve in genere a inattivare il farmaco e a trasformarlo da lipofilo (in grado di entrare  nella membrana cellulare) a idrofilo (in grado di essere escreto).

Quello che abbiamo appena descritto fa però riferimento solo ad una delle proprietà metaboliche di un farmaco, cioè quella di essere un substrato, cioè di essere solo oggetto delle attività di enzimi e proteine di trasporto.

Ma i farmaci possono avere anche un ruolo attivo attraverso inibizione e induzione delle attività di enzimi e proteine di trasporto.

Un farmaco infatti può ridurre o accelerare il metabolismo enzimatico proprio o di un secondo farmaco  attraverso una inibizione degli stessi (con modificazioni che possono essere più o meno reversibili) o attraverso lo stimolo cellulare alla produzione di nuovi enzimi o proteine (induzione enzimatica). Una inibizione è anche possibile attraverso la semplice competizione per gli stessi enzimi o proteine di trasporto. Vedi un breve (2:57”) video a https://www.youtube.com/watch?v=aNbNNWz3XEs

E’ utile ricordare che gli effetti di tali modificazioni possono essere contestuali (cioè un principio attivo può essere substrato, inibitore e induttore dello stesso enzima/proteina), additivi (più principi attivi possono sommare la loro inibizione o induzione su un enzima/proteina) e differenziati nella tempistica (l’inibizione è questione di poche ore, l’induzione richiede giorni, dal momento che comporta la trascrizione proteica).

Sull’effetto additivo vogliamo citare lo studio di Englund et al. (2004): tutti sanno che la digossina è un farmaco a stretto range terapeutico (tra 0,8 e 2,2 ng/ml di concentrazione ematica) . Il superamento della soglia comporta sintomi di tossicità anche molto gravi. La digossina ha nella glicoproteina-P la sua principale via di eliminazione dall’organismo.  E’ dunque pericoloso associarla a potenti inibitori della glicoproteina-P che ne ridurrebbero la clearance ematica. Per questo motivo troveremo nei foglietti illustrativi dei potenti inibitori della glicoproteina-P (per esempio la ciclosporina) una avvertenza specifica. Ma come evidenziato dalla figura 7, lo stesso effetto di inibizione può realizzarsi somministrando diversi lievi inibitori della glicoproteina-P, con conseguente intossicazione digitalica e senza la minima segnalazione nei foglietti illustrativi.

 

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Figura 7: Variazioni della digossinemia in relazione all’aggiunta di lievi inibitori della Glicoproteina-P

Circa la tempistica delle interazioni, oltre al diverso comportamento di inibizione e induzione, occorre ricordare che a volte i farmaci durano molto tempo nel sangue dopo che il paziente ha smesso di assumerli.
La potenza di un principio attivo nel competere, inibire o indurre è misurabile e definibile attraverso delle costanti o dei coefficienti di moltiplicazione.

L’affinità di un substrato per l’enzima che lo modifica è misurata dalla Km (costante di Micaelis Menden o S50): dà l’idea del turnover di molecole elaborate: ovviamente l’elaborazione nel suo complesso dipende dalla quantità totale di enzima (p.e. il CYP3A4 è molto più rappresentato di altri a livello epatico e dell’organismo in generale, dunque a parità di Km il suo prevalente interessamento risulta sortire un effetto  più importante: può succedere che pur con Km basse – alta affinità – l’enzima in questione sia così scarsamente presente nell’organismo da elaborare comunque poca quantità di substrato. Quando due farmaci sono somministrati contemporaneamente, il farmaco con maggiore affinità (bassa Km) inibisce competitivamente il legame del farmaco con minore affinità (alta Km).

Le costanti che misurano l’inibizione enzimatica, espresse in micromoli, sono chiamate IC50 (concentrazione che inibisce l’attività enzimatica del 50%) e Ki (come IC50 ma tiene conto anche dell’affinità verso l’enzima); valori inferiori a 1 micromole sono tipicamente indicatori di una potente inibizione.

La capacità di induzione viene quantificata col fattore di moltiplicazione dell’attività enzimatica, della quantità di proteine enzimatiche o dell’RNA (Emax).

 

4)     Quarta ed ultima fonte informativa sono i case reports, cioè descrizioni di casi clinici. I case reports hanno uno scarso valore scientifico, ma possono suggerire riflessioni su quanto si osserva.

 

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I numeri della base di dati utilizzabili da Interactions Explorer sono (gennaio 2015):

oltre 1.800 foglietti illustrativi
oltre 9.100 principi attivi
oltre 6.200 valori di AUC ratio
oltre 6.800 costanti di inibizione o  induzione

La bibliografia di supporto (oltre ai foglietti illustrativi) è di oltre 3.850 trials clinici.

Sono stati esclusi i dati non sull’uomo, perché giudicati non sufficientemente attendibili.

 

 

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I LIMITI

 

L’estrema complessità, soprattutto delle interazioni di tipo farmacocinetico, non permetterà mai un controllo sicuro e totale delle prescrizioni terapeutiche: dunque una quota di rischio è ineludibile. Lo sforzo di mettere a disposizione il maggior numero di dati possibile va dunque letto nell’ottica di ridurre il rischio.

Le informazioni presenti del database non sono e non possono essere esaustive della letteratura scientifica, essendoci troppe variabili nella raccolta della stessa (differenze di parole chiave nelle varie banche dati, diversi criteri di esclusione di lavori, ecc.). Saremo contenti se voi stessi ci segnalerete lavori scientifici non citati che ritenete importanti. I dati di Interactions Explorer sono riferiti esclusivamente a studi di biologia umana.

Gli stessi foglietti illustrativi sono fonti parziali: non tutte le interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche sono riportate. Alcune sono “intuibili” per il medico (p.e. che un sedativo possa avere effetti depressogeni sul SNC con altri psicofarmaci o con l’alcol), altre, soprattutto quelle farmacocinetiche lo sono molto meno. In generale l’utilizzo di Interactions Explorer© non sostituisce in alcun modo la lettura dei foglietti illustrativi.

La letteratura scientifica e gli stessi foglietti illustrativi sono infine scritti in un linguaggio tutt’altro che univoco. I dati offerti sono dunque il frutto di uno studio e una interpretazione delle fonti. Anche in questa quota di arbitrarietà esiste uno spazio di discussione cui siete invitati a prender parte attiva.

 

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Collaborazioni attive:

Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Modena e Reggio Emilia

Regione Emilia Romagna

Azienda Sanitaria Locale di Modena

FederFarma Modena