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Interactions Explorer es técnicamente definido como una “base de datos relacional“. Fue construido en colaboración con la Universidad de Módena y Reggio Emilia (Italia).

De modo más simple, podemos decir que es una especie de revista, de dimensión enciclopédica, que se actualiza continuamente con información útil para monitorizar las interacciones farmacológicas; permite al “lector” seleccionar con mucha inmediatez la información de su interés y evaluarla visualmente.

Todo lo que se requiere es, en primer lugar, seleccionar los nombres de los principios activos, directamente oa través de los nombres comerciales de los medicamentos, o, en la versión para farmacias, a través los códigos numéricos de las etiquetas.

Hecho esto, se puede acceder a diferentes opciones para el análisis en diferentes niveles, desde los más simples hasta los más sofisticados. Todo esto solamente en pocos minutos. Las páginas de “guía” te permitirán explorar minuciosamente.

Nuestro objetivo fue crear un instrumento que permitiera superar los software o bases de datos habituales, que sólo soportan las interacciones entre pares de principios activos, con una trivialización clara del problema. Como se describe màs adelante, màs de dos principios activos pueden crear efectos metabólicos complejos, por tanto, considerar solo las interacciones resultado de dos fàrmacos puede conducir a errores muy graves, con dramáticas y importantes consecuencias  en la salud del paciente.

 

Para clarificar el contenido técnico de esta “enciclopedia” te invitamos a considerar el razonamiento que hemos seguido para construir Interactions Explorer.

Nos hemos preguntado: ¿qué haríamos si tuviéramos 10 horas para dedicar a cada cliente, y quisiríamos garantizar el tratamiento más seguro posible?

Básicamente tendríamos que buscar información sobre los medicamentos que se utilizan, para hacer después un resumen.

Hemos buscado en 4 fuentes:

1)      Los folletos informativos de los medicamentos
2)      Los estudios de la literatura científica que consideran los efectos de múltiples fármacos administrados juntos
3)      Los estudios de la literatura científica que ilustran las vías metabólicas de los medicamentos
4)      “Casos clínicos” acerca de los interacciones

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1)     Los folletos informativos de los medicamentos son, sin duda, la primera fuente. Tienen ciertas limitaciones sobre las interacciones:

• La información está dispersa, incluso aunque haya un párrafo dedicado.

•  La información aparece después de los estudios: la actualización del folleto informativo del medicamento puede seguir los resultados de la investigación de muchos meses o incluso años.

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2)    Los estudios de la literatura científica sobre las asociaciones suelen incluir la interacción entre pares de fármacos. Vamos a ver cómo se construyen estos estudios.
Generalmente hay un reclutamiento de una docena de voluntarios sanos: después de un período de wash-out (otros fármacos o sustancias pueden “confundir” el cuadro metabólico) se administra el fármaco 1. Cuando el fármaco 1 alcanza un nivel estable en la sangre, después de unos días, se añade el fármaco 2. Por tanto, debe verificar los parámetros farmacocinéticos para ver lo que ha cambiado en la sangre.
Para ilustrarlo mejor, nos referimos a un estudio de Wong et al. (2001) sobre la quetiapina (un antipsicótico, fármaco 1) y fenitoína (un anticonvulsivo, fármaco 2).

 

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Figure 1: Study scheme

 

Entre los parámetros farmacocinéticos a controlar (por ejemplo, en el día 9 y el día 20), el AUC (área bajo la curva de concentración) es particularmente importante, ya que se considera el “gold standard” para la presencia de un medicamento en el organismo.

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Figure 2: Pharmacokinetic parameters 

 

La AUC se puede calcular fácilmente: si tomamos muestras de sangre después de la la administración del fármaco tendremos una distribución de las concentraciones similar a la reportada en la Figura 3.

 

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Figure 3: Concentration/time curve

 

Usted puede entonces fácilmente calcular el área limitada por la curva: esta es la AUC

 

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Figure 4: Area under the curve geometric calculation

 

 

La comparación entre las áreas de los dos fármacos en estudio (AUC ratio) nos dará un resultado importante: la magnitud del cambio en la concentración.

 

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Figure 5: Quetiapine blood levels variation after adding phenytoin

 

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Figure 6: AUC ratio calculation

 

En el ejemplo una AUC ratio de 0,2 significa que la concentración de sangre de quetiapina se redujo a una quinta parte de lo que habría sido si hubiese sido administrada sin fenitoína. La fenitoína reduce la presencia de quetiapina porque acelera su metabolismo. El caso contrario es, por supuesto, posible también: el fármaco 2, sumado a otro fármaco (1) puede bloquear su metabolismo y aumentar sus niveles en la sangre.

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3)  Esto nos conduce a la tercera fuente de información: los estudios de la literatura científica que ilustran las las vías metabólicas de los medicamentos, hierbas, medicamentos no tradicionales, drogas de abuso, alimentos, etc . Podemos decir que un fármaco (o más generalmente un principio activo) típicamente experimenta una transformación en el cuerpo mediante enzimas, que también esta regulada por el paso a través de las membranas celulares (mediante proteínas de transporte).

La transformación está dirigida, en general, a inactivar el medicamento y a transformarlo desde lipófilo (capaz de cruzar la membrana celular) a hidrófilo (capaz de ser excretado).

Lo que hemos descrito se refiere a una sola de las propiedades metabólicas de un medicamento, que es la de ser un sustrato: en este caso el fármaco es sólo el objeto de la actividad de enzimas y proteínas de transporte.

Pero los fármacos también pueden tener un papel activo a través de la inhibición y la inducción de la actividad de enzimas y proteínas de transporte.

Un fármaco efectivamente puede reducir o acelerar su propio metabolismo enzimático o el de un segundo fármaco a través de una inhibición de las enzimas compartidas (con modificaciones que pueden ser más o menos reversibles) o estimulando la célula para la producción de nuevas enzimas o proteínas (inducción enzimática). Una inhibición también es posible a través de la competición por las mismas enzimas o proteínas de transporte. Vea un corto (2:58 ‘) vídeo en  https://www.youtube.com/watch?v=7R0_TGHczRU (en Inglés).

Es útil recordar que los efectos de estos cambios pueden ser contextuales (es decir, un pricipio activo puede ser sustrato, inhibidor e inductor de la misma enzima / proteína); adicionales (más pricipios activos pueden añadir su inhibición o inducción sobre una enzima / proteína) y diferenciada en el tiempo (la inhibición es una cuestión de pocas horas, la inducción requiere algunos días, ya que implica la transcripción proteíca).

En relacion al efecto adicional mencionamos el estudio de Englund et al. (2004): todos saben que la digoxina es un fármaco con un rango terapéutico estrecho (entre 0,8 y 2,2 ng / ml en los niveles sanguíneos). Exceder el límite conduce a síntomas muy graves de toxicidad. La digoxina tiene en la P-glicoproteína la principal vía de eliminación del cuerpo. Por lo tanto, es peligroso asociar digoxina con fuertes inhibidores de la P-glicoproteína que reducirían la eliminación de la sangre. Por esta razón, vamos a encontrar una advertencia específica en los folletos informativos de los inhibidores potentes de la P-glicoproteína (por ejemplo, ciclosporina). Pero, como se muestra en la Figura 7, el mismo efecto de inhibición se puede lograr mediante la administración de diversos leves inhibidores de la P-glicoproteína, dando como resultado la toxicidad de la digoxina, sin ninguna advertencia en los folletos de los medicamentos.

 

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Figure 7: Digoxin blood levels variations adding mild P-Glycoprotein inhibitors

 

Acerca de la temporización de las interacciones, además del diferente comportamiento de inhibición y de inducción, hay que señalar que a veces los medicamentos duran mucho tiempo en la sangre después de que el paciente ha dejado de tomarlos.
La potencia de un principio activo para competir, inhibir o inducir se puede medir y definir a travès de constantes o coeficientes de multiplicación.

La afinidad de un sustrato para su enzima metabólica se mide mediante la Km (Micaelis Menden constante o S50): la Km te da la idea del turnover de las moléculas procesadas: obviamente, el procesamiento en su totalidad depende de la cantidad total de enzima (por ejemplo, la CYP3A4 està mucho más representada que otras en el hígado y en todo el cuerpo: por lo tanto, si el valor de Km es el mismo para otra enzima, la participación prevalente de CYP3A4 contará con un efecto más importante; puede suceder que una enzima para la que el sustrato tiene una baja Km – alta afinidad – sea tan escasa en el cuerpo, que procese una pequeña cantidad de sustrato. Cuando se co-administraran dos fármacos, el fármaco con mayor afinidad (baja Km) competitivamente inhibirà la unión de la enzima con el  fármaco de menor afinidad (alta Km).

Las constantes que miden la inhibición enzimática, expresadas en micromoles, son llamadas IC50 (concentración que inhibe el 50% de la actividad enzimática) y Ki (como IC50 pero también tiene en cuenta la afinidad por la enzima); valores de menos de 1 micromol son típicamente indicadores de una fuerte inhibición.

La capacidad de inducción se cuantifica como un factor de multiplicación de la actividad enzimática, de la cantidad de proteínas enzimáticas o de moléculas de RNA. (Emax).

 

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4)     La cuarta y última fuente de información son los “case reports“, es decir, descripciones de casos clínicos. Los casos clínicos no tienen un gran valor científico, pero pueden sugerir algunas reflexiones sobre lo que se observa.

 

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Los números de Interactions Explorer (enero 2016):

más de 2.600 folletos informativos de medicamentos
más de 10.500 principios activos
más de 7.500 valores de AUC ratio
más de 10.000 constantes de inducción o inhibición

La bibliografía incluye más de 5.600 ensayos clínicos.

Interactions Explorer datos se refieren únicamente a los estudios de la biología humana.

 

 

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LÍMITES

 

Acercarse al problema de las interacciones es necesario cuando queremos hacer frente a una evaluación clínica a partir de bases sólidas. Sin embargo, la extrema complejidad, especialmente de las interacciones farmacocinéticas, nunca permitirá un control seguro y total de las prescripciones terapeuticas. Un porcentaje de riesgo es inevitable. Nuestro esfuerzo es ofrecer la mayor información posible, y por lo tanto debe entenderse a la luz de la reducción de ese riesgo.

La información contenida en la base de datos no es y no puede ser exhaustiva de la literatura, porque hay demasiadas variables (desde las diferencias de palabras clave en diferentes bases de datos a diferentes criterios de exclusión de los estudios clínicos, etc ..).

Con frecuencia también los folletos informativos de los medicamentos son fuentes erróneas. No se reportan todas las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. De todos modos, el uso de Interactions Explorer no reemplaza la lectura completa de los folletos informativos. Por último, la literatura científica y los folletos informativos están escritos de una manera no estandarizada.

 

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Colaboraciones activas:

 

Universidad de Módena y Reggio Emilia  (IT)

Regiòn Emilia Romagna (IT)

Servicios de Salud de Módena (IT)